染色体外DNA（extrachromosomal DNA，ecDNA）是一类存在于染色体之外的环状DNA结构，能够独立复制并携带关键癌基因,细胞遗传学上检测为双微体（double minute chromosomes, DMs）。近年来研究发现，ecDNA广泛存在于多种恶性肿瘤中，并通过癌基因高水平扩增和不均匀分配促进肿瘤细胞快速进化及肿瘤内异质性形成。约20%的肿瘤中存在ecDNA结构，其被认为是驱动肿瘤恶性进展和治疗耐药的重要机制之一。

近日，哈尔滨医科大学基础医学院医学遗传学教研室、中国遗传资源保护与疾病防控教育部重点实验室孙文靖教授团队在国际肿瘤学期刊《Oncogene》（JCR 1区，中科院1区，IF=7.3）发表研究成果，首次在胃癌中系统解析了KRAS基因通过染色体外DNA扩增驱动肿瘤细胞异质性的分子机制。该研究利用多组学技术揭示了KRAS-ecDNA在胃癌发生发展中的重要作用。管荣博士研究生，李晨曦博士研究生，戴新纯博士研究生为论文共同第一作者；孙文靖教授，傅松滨教授，郝大鹏教授，王浩副教授，贾学渊副教授为论文共同通讯作者。

研究团队通过全基因组测序（WGS）发现胃癌样本中存在KRAS基因的染色体外DNA扩增结构，并结合单细胞RNA测序（scRNA-seq）进一步分析肿瘤细胞的转录特征。结果显示，携带KRAS-ecDNA的肿瘤细胞中KRAS表达水平显著升高，同时呈现出明显的转录异质性。

功能分析表明，与ecDNA水平较低的细胞相比，ecDNA_High肿瘤细胞表现出显著增强的核糖体生物合成和蛋白质翻译能力，并伴随DNA损伤修复通路的激活。此外，多种转录因子调控网络在ecDNA_High细胞中发生改变。研究还发现，这些细胞中MHC-II相关信号通路明显降低，提示其可能具有更强的免疫逃逸能力。

进一步的药物敏感性预测分析显示，KRAS-ecDNA高表达细胞对MAPK信号通路抑制剂及上游受体抑制剂可能更为敏感，而对传统化疗药物则呈现一定耐受趋势。

该研究从单细胞水平揭示了KRAS-ecDNA在胃癌中的功能作用，表明ecDNA通过增强癌基因表达、促进肿瘤细胞功能异质化并影响肿瘤免疫微环境，从而推动胃癌进化与恶性进展。研究结果为理解ecDNA驱动的肿瘤进化机制提供了重要依据，也为未来开发靶向ecDNA的精准治疗策略提供了新的思路。