瘤化疗耐药是临床治疗的瓶颈所在，明确耐药机制、改善肿瘤耐药可显著提高肿瘤患者预后。耐药基因的扩增是肿瘤化疗耐药的最主要机制之一，其产生机制与DNA双链断裂密切相关。细胞对DNA双链断裂的修复主要依赖非同源末端连接（NHEJ）和同源重组（HR）两种途径。前期研究证实，非同源末端连接修复通路能够参与耐药基因的扩增，进而影响肿瘤耐药。然而，同源重组修复通路是否同样参与耐药基因扩增目前仍存在不同说法。来自哈尔滨医科大学傅松滨教授和孟祥宁教授课题组的研究人员首次在含有基因扩增的耐药细胞系中揭示了同源重组修复对基因扩增以及肿瘤耐药的影响。

该文章于2018年8月2日在线发表于《International Journal of Cancer》杂志（IF：7.360），题目为“Inhibiting homologous recombination decreases extrachromosomal amplification but has no effect on intrachromosomal amplification in methotrexate-resistant colon cancer cells”。

课题组蔡梦迪等研究人员分别在含有不同形式基因扩增的氨甲蝶呤耐药结肠癌细胞系中，利用慢病毒敲减及过表达回复实验，结合荧光原位杂交等分子生物学技术，探讨了耐药肿瘤细胞中同源重组修复对不同形式基因扩增和细胞耐药性的影响。结果表明，抑制同源重组修复可抑制双微体形式基因扩增的产生，并促进其随微核及核出芽形式外排，进而使含双微体的耐药细胞对化疗药物氨甲蝶呤的耐受性显著降低。然而研究却发现，在含有均质染色区的耐药肿瘤细胞中，同源重组修复通路的抑制并不影响耐药基因的扩增以及肿瘤细胞的耐受性。此次研究首次在以基因扩增为耐药机制的肿瘤细胞模型中，证实了同源重组修复通路对不同基因扩增形式的作用不同，它主要参与双微体形式基因扩增的形成并影响其外排出核。同时证实了，在以基因扩增为耐药机制的肿瘤细胞中，通过抑制同源重组修复通路而导致的耐药基因扩增程度的降低，能够有效降低肿瘤细胞的耐药性。这为临床改善肿瘤耐药提供了新的思路和靶点。

该项工作得到了国家自然科学基金（81572915）资助。