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凌峰耸在探微间

        ——记医学遗传学家李璞教授

任永恒


第十一章    好运与他同行

    在李璞教授大半个世纪的生活经历中,虽然也有坎坷和不如意,但与他所走过的那个多难的社会相比,他还是幸运的。出生时就遇军阀混战,华北大地民不聊生;少年求学,而日寇的铁蹄踏碎多少个北平夜晚的宁静;大学毕业又面临解放战争血与火的考验;新中国成立了,他同人们在欢庆之后的不久,反右开始了,接着就是三年自然灾害,是天灾更是人祸;无产阶级文化大革命打碎着一个个知识分子的科学梦想,心灵和肉体遭受着从未有过的打击 ……
    李璞教授还算平稳的走过来了。
    当人们议论起他的一生时,总是说,他是好人,好人总是一生平安。而李璞教授自己总结时,却强调一生中的几次机遇,正是缘于这几次机遇,他才转危为安,步入辉煌。
    
    一、上海来的有背景的患者
    
    1971 年春夏之交,正是文化大革命风起云涌的时候,李璞成为“臭老九”在为造反派们扫地。
    也就在这时,一位很有背景的上海人的孩子患了疑为染色体病的疾病,便找到复旦大学谈家桢、刘祖洞两位教授进行诊断。当时,他们的实验室已被封门,二位教授正因其“洋奴哲学、爬行主义” 被批斗,刘祖洞先生只好口头推荐他到哈尔滨医科大学找李璞想想办法。患者的家人能耐很大,到哈尔滨后,通过校革委会命令李璞教授放下扫把给患者进行检查。可是当时他的实验室正被“东风战斗队”占领为工作室,校革委会下令立即让出房间,恢复实验室秩序。李璞答应两周后即可开始工作,同时提出请求批准他到图书馆查外文资料,否则不了解国际上的进展,难免出错。校革委会居然首肯,于是他有机会进入图书馆看外文书,而且不必再写有关“洋奴哲学”、“崇洋媚外”一类的检讨书上交,也不用扫地去了。两周后经检查排除了这孩子患染色体病的可能,这样一来皆大欢喜。可能这位患者家家属很有背景、来路不一般,并在高兴之余,说了一些李璞教授的好话,指出这样的人才可以为革命发挥更大作用吧,校革委会居然让他继续研究工作并指示应考虑探索常见病、多发病。正是这一偶然的机遇,使他的染色体研究工作恢复得比国内其他实验室早 5 ~ 6 年,更为重要的是,他可以继续出入图书馆,查阅和比较大量的有关染色体的外文资料,这对后来的研究奠定了厚实的基础,有些资料甚至是国内惟一的。回到实验室,不但躲开了“文革”的麻烦,亦使他借此得以“慢鸟先飞”,更早的获得初步研究成果。

    二、机遇总是属于有准备的人
  
    1977 年,中国终于结束了胡闹的“文革”,全社会的主要标志是百废待兴。改革的春风吹进了校园,国家决定在高等医学院校中恢复“生物学”教学,卫生部的目光投向了已经做了多年的准备并有了一定科研成果的李璞,马上做出决定,委托他主编一套有关“医学生物学”教材。本来就因祖国的大地充满希望而兴奋异常的李璞,更因重任落肩而几夜无眠,他认为这是一次机遇,于是他着手组织了许由恩、金明、杨抚华、伍律等几位国内生物学界知名的教授,认真研究,根据过去研究的专长,分配写作提纲,仅用 3 个月的时间就完成了初稿。
    当年底在北京医科大学定稿时,他邀请了卢惠霖教授来为教材把关。该书于 1978 年 8 月出版发行。由于“生物学”课程已停开多年,各校的生物学教研室也多已解散,而这几年在国际上生物学已发展到分子水平,所以许多教师对新教材不能适应。为此,卫生部又委托哈尔滨医科大学与四川医学院联合在成都举办“分子遗传学与细胞生物学讲习班”,参加者三百余人。由许由恩、卢惠霖、李璞、伍律、王芸庆等教授主讲,杨抚华教授则负责生活方面和会务的安排,历时一个月。与会者不但了解了目前生物学的发展状况,还对生物学的未来前景有了非常乐观的认识。从此开始了全国医学生物学教师团结协作互相学习的崭新局面。
    9 月,受卫生部的委托,他们又举办了“医学生物学和医学遗传学高级师资进修班”,为期一年,先后举办了 8 届,共培养了 150 余名医学生物学和医学遗传学教师,他们分布在全国各医学院校,有的后来考取研究生,有的已赴国外学习,大多数已成为各医学院校的教学、科研骨干,为推动和提高国内医学生物学和医学遗传学的教学质量,起到了巨大作用。
    1978 年,为了介绍国外医学遗传学进展概况,他们主编出版了《国外医学·遗传学分册》,最初为季刊,后改双月刊,从那时起一直延续至今,其中戴德林同志、张贵寅教授做了很多的工作。这在推动我国医学遗传学研究工作的进展上,起到了一定作用。
    1978 年 9 月,在南京召开全国遗传学代表大会,成立了中国遗传学会,李璞教授被选为理事。在会上又结识了吴鹤龄、曾溢滔、胡诞宁等国内著名的遗传学界人士。
    1979 年,李璞教授在征求了临床内科高浴、外科兰钧纯、妇科严仁英、儿科秦振庭和陈瑞冠、眼科张晓楼、耳鼻科魏能润、皮肤科王光超、肿瘤科吴 旻 教授等意见后,《医学遗传学纲要》得以出版发行。这是我国出版的第一本医学遗传学方面的书。
    同年,卢惠霖教授邀请李璞参加《医学百科全书·医学遗传学分册》编辑工作并担任副主编,在讨论定稿中,他又结识了盛祖嘉教授,与刘祖洞教授的交往也深化了一层。
    1979 年冬,在长沙召开中国遗传学会,会上成立人类与医学委员会,卢惠霖教授任主任,他邀请李璞担任秘书长协助他主持好这次大会。会中由吴 旻 教授作有关“优生学”的主题报告,李璞则代为接待记者。会后成立了 8 个研究协作组,共同开展医学遗传的研究工作,他负责协调临床各组的工作。后来,只有眼科协作组、内科协作组,因为有胡诞宁、武汉文、邱继勤等教授的努力,使工作进展非常顺利。
    1980 年,李璞在《国外医学·遗传学分册》,上发表了“多基因遗传病”的文章,介绍了遗传率的计算方法。这实际上是从 FalconerD.C 论文中摘译的。后来,刘祖洞教授进行了一些补充,并以他们二人的名义发表在《国外医学·遗传学分册》 1980 、 1982 卷上。

      

 
     
    

    三、做英才,培养英才
    
    1981 年,我国学位制度的建立是给与李璞教授另外一次机遇。一天,他从报纸上看到国家学位委员会公布的学科评议组成员的名单,并称学科评议组成员是有能力培养博士生的人,李璞的名字也位列其中。这使他既感到兴奋,又感到从未有过的压力,带研究生是以前没有干过的工作,可既然国家信任自己,就不要失去这一机遇。
    不久,他被批准为首批博士研究生导师。这激励他下决心奋发拼搏、努力做好研究工作,而且首先要把他的第一个博士生范耀山带好。其次在评议组中一定要秉公评议,不能埋没人才,也不能徇私放宽水准,评议中一定要向老科学家们学习。在几次评议会中,他结识了组胚学家李肇特、解剖学家何维为、病理学家武忠弼、免疫学家谢少文、杨贵贞、生化学家梁植权、病毒学家曾毅、生理学家王志均、医学生物工程学家过帮辅、外科学家裘法祖等,从他们身上学到了科学家应具备的公正、坦诚和实事求是的精神。
    纵观全国遗传学界,李璞认识到哈尔滨医科大学的生物学研究组对细胞遗传学的研究已有一定基础,但对生化遗传学方面的研究则还是空白,这是急待开展的工作。于 1982 年冬,派张贵寅老师去海南参加曾溢滔教授主持的血红蛋白会议,学习了统一的工作方法并参加了全国性的协作调查,结果除提供了黑龙江省的资料外,还发现了一种新的血红蛋白变型: Hbharbin 。此外,他们还参加了杜若甫教授主持的有关血清蛋白多态的调查研究,先后发表了多篇论文,这为李璞他们后来参加“人类基因组”课题打下了基础。当年冬,哈尔滨医科大学成立了医学遗传学研究室,任命李璞为研究室主任。
    1983 年 12 月,李璞教授参加在印度新德里举行的第 15 届国际遗传学会议,提交的论文是“乙型肝炎患者 rDNA 活性的研究”。此前,美国 J.Trent 曾提出,腺癌患者的 rDNA 活性增高,这用 AgNOR 法检测可以得到证实。 rDNA 活性的增高是腺癌特征。李璞对此持怀疑态度。他认为 rDNA 活性增高会使 rRNA 转录量增多,从而形成更多的核糖体,使蛋白合成量增加,然而,这并非腺癌细胞的特征。乙型肝炎活动期中由于患者将产生抗病毒蛋白,因而也会有 rDNA 活性的增高。此期中如用 AgNOR 法检测外周血淋巴细胞 rDNA 的活性,将会看到 rDNA 转录活性增强,实验结果证实了这种预想。当 HBsAg 转阴后,用 AgNOR 法检测则又看到 rDNA 活性恢复正常。论文报告后,引起美国、澳大利亚学者的极大兴趣。美国的 Allen Burdick 曾专程来华,在我校参观交流了一周。后来,他指导的研究生胡光又证明,妇女妊娠时,外周血淋巴细胞的 rDNA 活性也增高,产后 2 周来院复查时, rDNA 的活性则恢复正常。这一工作充分证明李璞的观点是正确的。  

     

 

 
     

 
     

 
     
    

    同年冬,中国遗传学会在福州召开第二次全国代表大会,李璞被选为副秘书长,因此,与理事长谈家桢教授的接触机会日渐增多。
    1984 年,李璞受学校委托邀请荷兰著名生化遗传学与代谢病专家 Galjarrd H 来校讲学, Galjarrd H 教授当时是荷兰女王的保健医生,在荷兰很有影响,李璞与他签定了对赵会全博士联合培养的协议书, Galjarrd 作为第二导师,在荷兰的一切费用由他负责,学业完成后回国答辩。赵会全的毕业论文是“ Morquio A 综合征的荧光底物诊断”,创造了用荧光底物替代放射性底物诊断 Morquio A 综合征的方法,此法目前为欧美各国广泛采用,可惜当时未申请专利。这时李璞已认识到分子生物学方法在遗传学研究中的重要性,于是,邀请美国丹佛的高法恬( FT Kao )来校举办“分子遗传学讲习班”,系统讲解分子遗传学,为开展分子水平的研究打下基础。

 
     

 
    

 
     
   

    1986 年秋,李璞教授应邀参加在西柏林举行的第 7 届国际人类遗传学会,提交的论文是:“ 4 个人类肺腺癌细胞系的细胞遗传学研究”,引起了《 Cancer Genetics and Cytogenetics 》主编 Sandberg AA 的兴趣,借口头交流之际,李璞推荐自己带的博士生范耀山到美国这位教授的实验室去做博士后。纵观这次会议中的多数论文都使用 DNA 探针进行分子水平的探索。回国后,李璞在教研室中宣称,现在目前的研究工作可分细胞遗传和生化遗传两个组,希望今后几年两个组的工作相互融合、交叉、转向分子水平的共同探索,就算成功了。
    这时,中国医学科学院聘李璞教授为其学术委员会委员并任 Chinese Medical Science Journal 这一期刊的编委,他感到工作压力更大了。那年秋天,中华医学会医学遗传学委员会成立,他被选为副主任。
    20 世纪 80 年代末,染色体脆性部位与肿瘤关系的研究正是细胞遗传学研究的热点,李璞他们在对肺癌的研究中发现,普通型脆性部位 3p14 在肺癌患者中表达率明显增高,患者的一级亲属 3p14 的表达率增高更为显著,所以这种染色体不稳定性有遗传基础。可用 3p14 表达率的检测作为指标,从人群中检出有肺癌易感性的人。论文发表于 Cancer Genetics and Cytogenetics ( 1989 年 42 卷)后,得到了国际上的重视与肯定。
    1989 年春,李璞领导的研究室创造了一种实体瘤染色体标本制作的改良直接法,成功率接近 40 %,而当时国际上对实体瘤染色体标本制作成功率最高仅为 10 %。他看准这一好机会,召集全体研究生和青年教师,号召他们集中力量投入对实体瘤的染色体分析,必要时可将研究课题变动,力争几年内做出成绩。果然, 1991 - 1994 年间,他们教研室的同志在 Cancer Genetics and Cytogenetics 上先后发表 8 篇论文,对食管癌、胃癌、结直肠癌、阴茎癌、非小细胞肺癌、乳腺癌的染色体变化均有进行了报道,引起该期刊编辑部的高度重视,甚至来函预约,希望他们再做其他肿瘤的染色体变化或特别注意某种特定染色体变化的观察。这样,在实体瘤染色体研究上,哈尔滨医科大学在国际上占居了领先的位置。

 
     
   

     1990 年,李璞教授和上海第二医学院的陈瑞冠教授,武汉同济医科大学的龚维龙教授组成代表团,赴英国考察 1 个月,在伦敦和曼彻斯特停留时间较长。在 Guy ’ s Hospital 看到他们用 PCR 法体外扩增 DNA 片段并用 FISH 法做基因定位,引起李璞的极大兴趣。在 Guthrie Institute 看到他们的 Genetic Counseling 门诊工作方法,并看到他们用 Folic acid 和 Vit.C 预防 NTD 的发生并收到很好的效果。在曼彻斯特大学看到他们 Medical Genetics 课程的教学计划和实验安排,很受启发,并结识了 Connor 教授。回国前到书店买了一本《 PCR Protocol 》,这是当时最新的版本,对今后开展 PCR 相关的研究很有帮助。另外,他还为教研室买回了一台手提式同位素检测仪,这也是开展分子水平探索所不可或缺的。

 

     

 
     

 
    在英国访问期间给李璞最深刻的印象是他们的遗传医学中心(或地方性遗传服务中心)在预防遗传病发生中的作用。回国后,即向卫生部汇报并建议我国也应建立遗传医学中心,适当投入资金,以有效的预防遗传病的发生。同时,他又向几种期刊投稿,介绍这一措施。这深得中国医学遗传学委员会主任罗会元教授的赞同。 1991 年,黑龙江省也建立遗传医学中心,挂靠在哈尔滨医科大学,可惜无资金投入,至今工作成果不显著。
    为了开展分子遗传学的研究,李璞将博士研究生生鲁凤民派到他的北大老同学李载平所在的中国科学院生化研究所进修并合作研究,他终于发现 p14-6 的一个 cDNA 片段有抗癌作用,并在裸鼠上得到证实(上海国际分子生物学和遗传病会议论文集, 1991 )。
    1991 年,在郑州召开的中国遗传学会第 4 次全国代表大会上,李璞被选为副理事长。
    同年,他与吴 旻 教授合作进行“肿瘤的分子遗传学基础研究”课题,这给了他们探索肺癌发生中抑癌基因作用的机会。 1993 - 1995 年,对胃癌和肺癌中抑癌基因 p53 的突变及转移抑制基因 nm23 1 的测序与突变的研究获得重要成果(中华医学遗传学杂志 1993 , 19 ; 1995 , 12 )。这期间,对α 1 抗胰蛋白酶(α 1-AT )基因完成了序列分析(中华医学会遗传学杂志 1994 , 11 ),这是国际上的首次报道。
    1993 年秋,李璞教授应 Sakaki 教授的邀请,参加在日本神户举行的人类基因组国际会议,会后去东京大学人类基因组中心参观,由 Hatori 接待,看到他们巨大的电脑室正在做 DNA 测序的整合工作,感到这种费钱的工作在他们研究室还不能做,倒是他们的 YAC 库建立技术,引起他的兴趣。


     

 
    四、走向未来的时刻
    
    李璞教授得到了机遇,也经历了冬天的寒冷(“文革”),春天的阳光(改革开放)和夏日的暖风(学位制的建立),同整个中国一样,改革十年之后,一切都顺风顺水,金秋到了,那是收获的季节。
    1993 年,我国启动了人类基因组计划( HGP ),这是一项国际合作的课题,国家自然科学基金会委员会将这个课题列为重大的科研项目,并为之成立中国人类基因组计划( CHGP )。经过激烈的竞争,李璞教授领导的哈尔滨医科大学生物教研室依靠既往的研究工作基础及所取得的科研成果,得以成为 CHGP 的一员,在 14 个研究单位中,只有上海第二医学院和哈尔滨医科大学两个高等医学院校列入其中。这个大课题的研究经费充足,用不着逐年申请而是按期拨款,并且可以从 HUGO 成员单位那里获得技术上的支持,这又是一次绝好的机遇。
    HUGO 是人类基因组组织的缩写,李璞教授应邀为 HUGO 成员,并推荐他的博士研究生生刘春祥和孟祥文去日本东京大学 Sakaki 教授那里去学习 YAC 库构建与 mRNA 差异展示( mRNA-DD )技术,这项技术对开展分子水平的遗传学研究工作很有帮助。  


     
     
  
     

 
    1995 年秋,李璞教授去美国探亲,接到美国 NIH 的关新元( Guan XY )来电,他的老板 J. Trent 邀李璞教授去 NIH 参观交流。到了 NIH 以后才知他们想研究胃癌相关基因,并与日本竞争同一领域,可是美国境内又极少有胃癌患者,日本与中国则胃癌患者众多,而且他已知李璞的教研室对胃癌的染色体研究颇有基础,所以愿意双方共同进行胃癌的细胞遗传学与分子遗传学的工作,以分离胃癌相关基因。双方洽谈并参观他们实验室的显微切割技术操作,结果达成协议: NIH 可以接受李璞研究室的人员短期进修或免费提供给这个研究室缺少的试剂、探针,李璞他们则提供胃癌患者资料以推动工作开展。返回 Boston 后,他又去哈佛大学医学院病理研究室参观,与 Fletcher J.A.  教授洽谈,他向李璞提出要求:“不要让肖晟回中国,他在这里工作很出色。”李璞感到哈尔滨医科大学培养出来的人在美国哈佛大学如此受到重视而感到欣慰 !


     

 
    回国后,一方面仍在做肺癌中 MTS1(P16) 基因的突变研究,发现了该基因的突变热点( Chin Medical Science  Journal  1997 年 14 卷 27 期)。另外,李璞接受海外学生的建议,对亚甲基四氢叶酸还原酶基因 MTHFR 多态性开展研究,使他们首先在国际上发表了 C677T 变异在黄种人的数据(人类学学报 1998 年 17 卷 3 期)。
    1997 年,李璞教研室利用王吾如教授己建立的一对肺腺癌细胞系, AGZY-83A 和 Anip973 ,前者为母系,转移能力低,后者是由前者衍生而来但有高转移潜力。用 mRNA-DD 法从 Anip973 中筛出差异表达的片段,经测序分析确认为 RAB5A 基因,这是一种转移相关基因( Chin Med. Sci. Jour1997 年 14 卷)。随后,用一种复方中药,用于体外培养中的 Anip973 细胞系,可选择性的杀灭有转移能力的细胞,无转移能力的细胞则仍旧生存。为此,香港、美国一些公司,包括“三九集团”均来教研室洽谈,希望投入风险科研资金,支持做进一步研究。后来,用 mRNADD 法又从这两个细胞系中分离出 OPB7 基因,也是一个转移相关基因( Chin J. Med. Gener 2003 年 20 卷)。
    这时,李璞教授又认识到为了未来发展趋势,必须开展肿瘤的基因治疗工作,但必须做出本教研室的特色。根据已有的研究工作基础,他们用 p53 、 p21 、 p16 等基因经逆转录病毒或腺病毒导入肺腺癌细胞后,观察其疗效。发现 p53 和 p21 同时导入者疗效显著,在裸鼠身上也得到类似结果(遗传 2001 年 23 卷)。
    1998 年,李璞教授与中国医学科学院医学生物研究所褚嘉 祐 和复旦大学金力两位教授合作的“中国人群的遗传关系”一文,用国内外 62 个民族的 mtDNA 和常染色体基因座分析证明,中国和东亚人群均起源于非洲,沿印度洋东移至中南半岛北上,先抵达华南,然后移至华北,经东北过白令海峡而至北美洲;由中南半岛东移至澳洲,则形成澳洲的土著人群。另一路经欧洲由陆路东移经新疆而入中国西部。该文发表于美国科学院院报( PNAS 1998 年 95 卷)后,立即得到了 L.L.Cavalli-sforza 和 Piazza A 分别给予的高度评价( Nature 1998 年 395 卷)。为此,金连弘校长等特别在基础医学院召开会议,对李璞教授给予表扬。
    同年,李璞研究室在人类基因组多样性的研究上,建立了鄂伦春、鄂温克、赫哲、达斡尔、蒙古、朝鲜、锡伯、满、回、哈萨克、维吾尔、布衣、四川汉、福建汉等 14 个民族的永生细胞系,永久保存了他们的基因组,并且参与了法国的 CEPH 国际细胞库的协作。
    与此同时,他们又开展了分子细胞遗传学的研究。对胃癌患者的癌细胞进行细胞遗传和 FISH 分析,获得了明确结果( Chin. Med. Sci. Journal. 1999 年  14 卷)。随后又用比较基因组杂交( CGH )法对胃癌患者细胞进行分析,发现 19 号染色体短臂有缺失( 19p- ),这表明 19p 上可能存在抑癌基因( Cancer Genet.and Cytogenet 2000 年 123 卷)。
    2000 年,他们又在我国 6 个民族中检测了 MTHFR ( 667T )的发生频率,发现在世界范围内这是频率最高的( Anthrp Anz.2000,58(37) )。随后,又在 11 个民族中检测爱滋病病毒 HIV 化学受体基因 CCR5 的突变 CCR5 Δ 32 发生频率,这在欧洲人中杂合子频率可达 10 %,而在我国各民族中的发生率则无报道。他们在 11 个民族中检测发现,维吾尔( 5.17 %)、蒙古( 2.38% )、锡伯( 2.50% )、达斡尔( 2.33% )、鄂温克( 1.80 %)中杂合子为阳性,鄂伦春、朝鲜、哈萨克、赫哲、回、汉族中则未检出杂合子。各民族中均未检出纯合子( Anthrop.Anz.2002,60(3) )。
    2001 年,李璞教研室的研究成果“实体瘤的染色体研究”获国家科技进步二等奖。这是国家对他们多年来工作的肯定。 2004 年,他们的又一项研究工作——“人类基因组多样性研究和人类遗传资源的保存”获黑龙江省政府科技进步二等奖。 2005 年,他们与中国医学科学院医学生物研究所、中国科学院遗传研究所合作的课题“中国不同民族永生细胞库的建立和中华民族遗传多样性的研究”先获云南省政府科技进步一等奖,后又获国家自然科学二等奖。这表明李璞所领导的教研室关于人类基因组多样性的研究获得了重要成果。

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