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凌峰耸在探微间

        ——记医学遗传学家李璞教授

任永恒



第十章
   奋斗的足迹

    一、有关金鱼

    与陈兰生结婚就走近了金鱼。
    妻子陈兰生的父亲陈桢既是李璞清华大学的生物系主任又是国内外著名的生物遗传学家,尤其在有关金鱼遗传研究上颇有建树,中国科研界称他为“金鱼大王”。早在20世纪的20年代,他就用鲫鱼演化为金鱼的历史过程,证明了遗传学的基本原理,成为国际鱼类遗传学的先驱。
    李璞无论作为学生还是女婿,他都敬仰陈桢教授的学识。本来在做学生期间就对遗传学感兴趣,成为一家人以后,陈桢对李璞的影响就更直接而巨大了。在导师兼岳父的指导下,李璞开始大量阅读遗传学的文献,并发现了一个令他非常喜欢,非常吸引他的神奇的天地。
    遗传学,是一个认识并了解生物世界的窗口,它如解剖刀一样,揭示着生物乃至人类发展的奥秘。19世纪中叶,奥地利僧侣孟德尔通过豌豆杂交实验发现了遗传因子的存在,并提出了遗传二定律,被人们推崇为遗传学的鼻祖;20世纪的20年代,美国摩尔根证明了染色体是主要的遗传物质基础,提出了著名的“基因论”;40年代,美国学者艾费里证明,这种遗传物质是脱氧核糖核酸;1953年,美英科学家共同发现了核糖核酸的内部结构,标志着分子生物学的诞生。这两位探索者,以其卓越的贡献获得了诺贝尔奖。
    那么,遗传基因是怎么控制蛋白的?能不能从基因变化的信息预测人的生老病死?人类能不能影响甚至控制遗传基因,进而在基因水平上治疗人类疾病……这一连串的问号,点燃了李璞献身遗传科学的热望。
    结婚后的李璞对北京是亲近的,当时的哈尔滨医科大学也在有意培养自己的专家,于是,李璞就有了回北京研修的机会。
    1957年春,李璞带着课题到北京中国科学院动物研究室进修,其计划是学习哺乳动物的性别分化问题。那时陈桢教授兼该研究室主任,当他看过李璞在阅读好多文献之后写出的综述时,便同他商量,“能否注意一下,鲫鱼小的时候,雌雄数量基本相当,而鱼越大,雄鱼越少,雌鱼则越多,这是什么原因?目前世界上还没有人能回答,你可以琢磨一下。同样金鱼性别比例也会随着年龄的增长而变化,雌鱼很多,而雄鱼则很少?”这个研究课题马上激发起李璞的研究热情。很快,他就将案头的工作做出了总结,分别以“关于哺乳动物的性别决定”,“关于哺乳动物的性比”和“关于哺乳动物的性别控制”等题目,发表于1957年12期的《生物学通报》和1958年2月的《动物学杂志》上。然后便全身心的投入到有关金鱼的性比研究上。
    为了摸清情况,李璞主动结识了一位专门给燕京大学供应鱼标本的渔民,与他交朋友,同他起早贪黑的到圆明园附近的河中捞鱼。首先鉴定性别,再根据季节的不同,观察鱼的性比变化。他吃在鱼池旁,睡在小河边,不分日夜,不管风天雨天的记录着鲫鱼性比的变化。
    令李璞特别注意的是在早春解冻时,由于水中缺氧,不少鲫鱼死亡并飘至河岸边,死鱼中雄鱼占大多数。李璞为了证明这种现象,在实验室中用金鱼做乏氧致死实验,检查死鱼中的性比,其结论是金鱼中雄鱼的死亡也占大多数。
    在当时的学术界曾流行着鱼类发育过程中,可能存在着由雄鱼向雌鱼的“性逆转”的观点,为了证实在金鱼中是否存在雄与雌之间的“性逆转”,李璞在巨大的金鱼池中撒下大量的受精卵,用来观察在发育过程中的性比变化,并按阶段选择一定的金鱼,经观察性腺组织学切片观察是否有“性逆转”。结论是否定的。
    另一发现是,有目的地不投放饲料,使幼鱼经受长期饥饿,以观察其发育情况,结果出现雄鱼的选择性死亡现象。
    随着资料不断的积累,研究不断的深入,使李璞更加珍惜在导师身边工作的日子。他在做学问上,态度认真,扎实,从不投机取巧。平时很少去岳父家,几乎所有的时间都在实验室中。1957年的秋天,是恩师又是岳父的陈桢教授不幸因病离世,这不但在感情上对李璞打击是巨大的,在学术研究上更使李璞失去了“阳光”。
    而令他身上积蓄更大力量的是眼前的研究,这是陈桢教授的遗愿,是导师伟大事业的接续。于是在这两年间,李璞写出了“鲫鱼性比的变异和选择性死亡”,“长期饥饿状态下对鲫鱼性比的影响”,“鲫鱼和金鱼胚胎发育的分期”,“我国金鱼的品种和及其在系统发生上的关系”,“金鱼的受精力”等论文。并分别发表在《动物学报》的1959年第3期、第11期和1960年第4期上。这些了论文不但在国内动物遗传学界引起同行的关注,在国际上也获得了良好的反响。在1960年春天,国际渔业协会来函邀请李璞到意大利的该协会总部去任职。可这样天大的好事,李璞不但无法成行,就连一封信都不敢回的。他很怕,怕一旦有联系,就会被疑为是里通外国,其后果是不堪设想的。于是,他把那封邀请函和寄来的资料一同上交给哈尔滨医科大学党委,并一再表决心不愿意离开学校,将在这里永远工作下去。
    回到哈尔滨医科大学以后,李璞暂时离开了他的金鱼研究,全身心的投入到本科九期的生物学教学中。当他在课堂上讲到遗传部分时,便将米丘林学派和摩尔根学派的主张平行讲解,并加上自己的认识与评价。
    在科研方面,李璞是谨慎的,根据当时的情形不宜做鱼类的研究,于是转而同省农业研究所合作,准备用微电泳法探索控制小鼠的性别,分离小鼠的精子,从而控制小鼠的性别。就在这时,中国科学院动物研究所致函学校,商量能否让李璞每年抽出半年时间到该所去兼职,继续进行对金鱼的研究,以继承学部委员陈桢教授未完成的工作,发挥我国已有的金鱼研究的优势。本来,这是一项对国家对遗传学都有价值的重要研究,但李璞有种担心,因为在李璞系列论文获得界内专家一致好评时,就有人非常严肃地提出,猪为六畜之首,他为什么不研究猪而研究金鱼?而金鱼只有资产阶级的老爷、小姐才喜欢的,他究竟在为什么人服务?
    这样的说法又一次的在全体员工大会上被哈尔滨医科大学党委书记崔凤淳提了出来:“某人在研究金鱼,这种资产阶级老爷、小姐的玩物,那有什么价值?一定要调整方向,科研要以猪为纲”。李璞的心里非常不是滋味,暂且不谈这项研究在遗传学上的重大意义,仅就金鱼向国外出售,其潜力也是惊人的,一对金鱼卖到美国就100多美元,而且是供不应求,这能创造多少外汇呀。若不断改进品种,价格还会节节攀升,这对还是一穷二白的新中国会有巨大的贡献。可这些道理是没办法同党委书记讲清楚的,因为那时是一切为政治服务的。
    李璞无言地面对这一切,静下心来,根据领导的要求,把科研课体转到“用中药控制猪的性别“上来。
    他下到哈尔滨郊区的一个叫“望哈农场”的地方,因为这里有个在本校被打成右派的学生当猪倌,叫安久长。李璞又象当年研究金鱼一样,观察着猪的发情、生殖情况,及饮食的变化对猪的繁殖影响。同时,在乡间注意搜集中草药验方。
    只要有科研课题,李璞就是快乐的。可快乐没有多久就被铺天盖地的“大炼钢铁”运动给冲击了。
    李璞回到学校,校里正在搞运动,党内在反右派,党外在拔白旗,李璞很自然成为拔白旗的主要对象。原因很简单,他出众,他在学术界小有名气,他“不闻窗外事”的治学态度,是标准的“白专典型”。校园里,一时间批判李璞的大字报到处张贴,其批判的内容大致是说他在课堂上为什么要讲资产阶级的、唯心的摩尔根学派?对社会主义的、唯物的李森科的主张为什么持批判的态度?这样的教师要把学生引向何方?这时的李璞只能保持沉默,根本没有争辩的机会和讲清道理的可能。心里虽然有好多话要说,但只能违心的去承认错误,去做一次又一次的检查。好在平时学生是很尊重李璞的学识和人品的。经过检查,李璞竟然被通过了,逃离了斗争的漩涡。
    1959年,大女儿李玫在北京出生。
    1960-1962年三年困难时期中,学校无科研经费,但他认为科研工作不能停,要有连续性。于是,动员教研组全体人员,利用标本缸中贮存的七鳃鳗标本作系统解剖,每人承担1~2个系统,他负责外形(分类的依据)、神经系统和感受器部分,参照一本德文的专著(崔芝兰教授转赠)进行描述。经过一年多的努力,终于完成了一系列论文(见《哈尔滨医科大学1962年科研论文集》)。后来,在中国动物学会三十周年学术讨论会上宣读,受到大会好评,认为这份工作填补了我国脊椎动物学圆口类研究的空白,为我国圆口类的教学提供了宝贵的资料。


               
    
    二、步入医学遗传学
   
    李璞是个学术研究的天才,天才就不能无事可做。有关金鱼的研究既然不合适宜,那就选择别的科研课题,他选择了医学遗传学,那是1963年。
    当时,中国关于医学遗传学的研究还处于起步阶段,相关的资料和设备都严重不足,可李璞认为,这个学科是有前途和有作为的。人类现有几千种遗传病,若医学遗传学的研究跟得上,就会逐渐减少患者的病痛,并最终会根除这些危害人类的疾病。
    可从哪入手呢?李璞教授回忆到:“1963年夏天,大连医学院的伍律教授和我的北大同学胡人澄在大连举办《人类遗传学学习班》,将请上海复旦大学的刘祖洞教授系统讲解人类遗传学。教研组的徐碧瑜、张贵寅一起前往参加。在班上是第一次这样系统的听了有关人类遗传学的讲解,受到了很大的启发,这无形中增强了我将科研方向定向为医学遗传学的决心。”
    从大连返回学校后,立即着手筹建无菌室,配制TC199培养液,开始培养外周血淋巴细胞以制备染色体标本的工作。开始时工作总不那么顺利,几次培养并未制出清晰漂亮的人类染色体的标本。李璞放下手头工作,到北京吴旻实验室去参观学习,并到中国科学院遗传研究所,又在汪安琦教授的实验室工作了一个月,终于掌握了人类染色体标本的制作方法。
    在一次实验中,李璞意外的发现,自己对苯硫脲的味道不敏感,也就是说,别人都能尝出苦味来,而他却尝不出来。味盲也不算什么病,但科学研究证明,味盲的人容易得结节性甲状腺肿和开角型青光眼等疾病,那么就该重视了。李璞在查阅文献中得知,西方白种人中对苯硫脲的味盲者频率为36%,而在身边同事和学生中检测,这种味盲者的频率很低,只查到两个。这使李璞意识到,应该检测中国人中苯硫脲味盲的分布情况,分析一下,中国人与西方白人在味盲上究竟存在着怎样的差别?这个课题在国内还没有人涉猎过呢。
    于是,李璞同田瑞符、黄秀兰一起在生物系本科13期、14期、15期的学生中进行检测,结果发现中国汉族中苯硫脲的味盲频率为90%,依此计算,味盲基因频率应为0.30。这个结论与西方白种人有很明显的差别。再进行细致的研究后,写出论文“中国人苯硫脲尝味能力研究”发表在《哈尔滨医科大学学报》1965年的弟1期上,引起医学界的高度重视,因为这个比较还是第一次有人提出。这对医学、人种学、民族学都有着广泛的应用价值。文中极有说服力的结论性数据被业内专家普遍引用。当然,这个比较的发现还是一个基础性的研究,单凭这些东西还治不了病。而它的价值在于为分析、预测和防治中国人种的疾病提供了重要的参考依据,是我国开始进行医学遗传学的研究和发展有着标志性的意义。
    不久,在哈尔滨医科大学附属第二医院门诊,医生们开始检测结节性甲状腺肿患者的苯硫脲味盲频率,发现此病患者其味盲频率在26%以上。这表明对苯硫脲的味盲基因与结节性甲状腺肿存在着关联。
    此前,有人以ABO血型基因座作为标志进行检测,结果发现,十二指肠溃疡与O型血、胃癌与A型血有关。以味盲频率检测为模式,是否能证明味盲与疾病的关联呢?这激发了李璞将科研成果尽量应用于实践的热情,此后他更多的与临床科室协作,共同探索未知的医学之迷。
                 


    三、关注染色体
   
    将科研成果应用于临床是李璞教授发自心底的愿望,他理解的医学研究,就是为人类解除病痛。
    在一次同泌尿外科的协作中,何应龙医生和高治忠医生介绍一名两性畸型的患者前来检查染色体。该患者叫刘文,社会性别为男性,是一个汽车司机,尿道下裂,有男子女性型乳房兼有周期性衄和睾丸部周期性疼痛。经检查X染色质为阳性,染色体检查为46,XX/47,XXY嵌合型的真两性畸型。于是,李璞建议剖腹探查,因为可能存在发育良好的卵巢,而睾丸则会发育不良。剖腹探查的结果完全证实了染色体检查的推断。这一发现在哈尔滨医科大学学报1965年第5期上发表后,引起临床科室极大的关注,除泌尿科外,儿科、妇科、精神科都推荐疑难病例来进行染色体检查。那段时间,李璞所在的生物教研室积累了很多临床病例资料。
    其中,哈尔滨医科大学附属第一医院的刘伟铎大夫介绍的一个病例最有价值。该患者叫李文忠,社会性别为女性,是一名临时工,从外貌上看是女性而且体态优美,形象漂亮。但阴蒂肥大如正常阴茎且有尿道下裂。她是由男友陪伴前来就诊的。刘伟铎大夫认为,如恢复为男性则手术较为简单,只需缝合尿道下裂即可。可该患者坚决要求恢复女性。因此,刘大夫把她介绍到李璞的生物教研室做染色体的检查,看是否可以恢复女性。
    经检查X染色质为阳性,染色体为46,XX/46,XY嵌合型真两性畸型,因此推测卵巢,睾丸均可能发育良好,故建议刘大夫可通过手术恢复该患者女性。刘大夫为其做了人工阴道,术后恢复良好,出院后与其男友照了结婚照,并到医院来答谢医生。
    10年以后,哈尔滨医科大学附属二院的李国瓒老师又介绍相似的病例来检查染色体,检查后一问姓名,才知道就是10年前刘伟铎大夫处置过的那个患者,其检查结果同十年前完全一样。这样的病例为异源嵌合型(Chimera),当时在国际上仅法国有一例报道。
    通过对染色体的分析来确诊某种疾病,使临床医学大大的前进了一步,这令中国医学界为之震动。正当李璞和同事们准备进一步研究,并更广泛的应用到临床上的时候,“文化大革命”开始了。
    1966年初,学校不明原因地停开了生物课,接着又解散了生物教研室。张贵寅老师调往生理教研室,刘权章老师调到解剖教研室,田瑞符老师调去基础部当领导,只留李璞在原教研室。不久就被派往呼兰县参加“四清工作队”。
    染色体的研究及应用,这个对人类极具贡献的课题,刚刚开始就被一场政治洪流冲到了一个无人问津的地方,李璞沉默了。
    那时的中国放弃了科学研究和研究人才,为了政治,把他们送去劳动改造,可世界并没有停止进步。当李璞弯着腰抬大木头的时候,世界医学遗传学领域的研究在按部就班的发展着。20世纪60年代,美国科学家破译了人类遗传密码,揭开了基因控制蛋白质的奥秘。70年代,遗传学从实验室走向广阔的社会生产领域,基因工程技术被广泛的应用。人工合成蛋白质获得成功,人类开始对疾病进行基因诊断和基因治疗。
    接着,先进的国家通过DNA检测不但可以判定未出生的胎儿是否患有遗传病,而且还能预测孩子长大以后10年、20年甚至30年、50年可能患什么疾病。有的保险公司在办理人寿保险时,先要查一查在个人的DNA,如果预测他过些年可能患上危重疾病,就要提高投保金额。
    李璞教授痛切的感到那荒唐的十年使中国失去的东西太多,在遗传学上中国本不该与世界水平产生这么大的落差,本不该落后,而事实上落后的又不仅仅是十年。他没有灰心,因为这时的灰心只能使落后的差距更大。在“文革”后期他终于遇到一个特殊的机会,使他重新振作起来,从头做起,立志要用自己的绵薄之力使中国在医学遗传学上接近或赶上世界先进国家,以对中国乃至人类做出贡献。


                               


                               


                        


    四、关于肿瘤
    
    1971 年,李璞教授刚刚恢复工作,就一头扎进对染色体研究中,并且直攻当代医学的堡垒 ——肿瘤(包括白血病)。
    肿瘤是所有人类疾病中的恶魔,每个人都会谈之色变。于是,对肿瘤的确诊,也就是判断良性肿瘤还是恶性肿瘤,已成为患者、家属和医生们最为头疼的事。李璞教授发现,癌症患者的胸腹腔渗出液与其他病患者是不同的,他通过对渗出液染色体的分析,找到了分辨肿瘤良恶性的信息。
    1972 - 1974 年,为了更深入的了解肿瘤,李璞教授认为他必须补充所缺乏的临床知识。因此他到附属二院内科见习,跟随医生们检查患者,观看处置过程,参加主任查房、大会诊,只是不负责具体患者。经过两年的锻炼,积累了一定的临床知识。这期间也与血液病研究室合作研究白血病的染色体变化,先后参加了几次洪宝源教授主持的北方白血病研究学术会议,并与王孟学、汪闻裕医生同赴苏州医学院、浙江医科大学血液研究所参观交流。先后发表了《胸腹腔渗出液的染色体诊断》和几篇白血病的染色体改变与白血病前期染色体变化的论文 ( 肿瘤研究简讯 1975.2 ,哈尔滨医科大学学报 1976.19 ,遗传与育种 1978.4) 。这些科研成果,虽不能直接挽救病人的生命,但是在临床上可以帮助医生进行正确的诊断,进而预测患者有无治愈的希望,还能存活多长时间,在这些方面有巨大的参考价值。
    有一次,他从外国期刊上看到一个美国人将肿瘤患者外周血用 PHA 激活后,体外培养 24 小时,回收后再回输给患者进行免疫治疗,虽然对肿瘤有一定的抑制作用,但效果不明显。这条信息对李璞有很大启发,这种方法与他们所做的外周血培养用 PHA 激活后 72 小时,收获后制作染色体标本的程序不是相似吗 ? 只不过他们所用的培养时间是 72 小时,细胞经过两个细胞周期,激活的 T 淋巴细胞数量已增加 4 倍。如果再延长外周血培养时间,使激活的 T 淋巴细胞数量再有所增高,然后收获,回输给患者,对肿瘤的治疗效果也许会更好。实验用淋巴母细胞样细胞形态特征作为转化标准,经过几次实验观察,发现外周血淋巴细胞培养经 PHA 刺激后第 4 天( 96 小时), T 淋巴细胞转化率可达 85%~90 %(正常人 ) ,细胞数量可增加 8 ~ 10 倍。此时收获后回输给患者,估计对肿瘤将会产生最明显的疗效。但是必须注意 GVH 反应问题,即当用另一个体的外周血淋巴细胞激活后回输前,必须先做混合淋巴细胞培养,检查二者是否相容,以避免 GVH 反应的发生。
    李璞教授决心将此法试用于临床。这时,过去曾一起工作的刘权章、刘玉贞两位老师均已回到生物教研组,恰巧基础医学部教师李兵患肺癌,经治疗未收到良好疗效,自愿试用此法进行免疫治疗。于是,李璞他们先抽取 100ml 李兵弟弟的外周血,体外培养用 PHA 激活后共培养 4 天,同时将李兵的外周血与他弟弟的外周血的淋巴细胞作混合淋巴细胞培养,经过检测结果证实二人因淋巴配型不合,不能用于回输,否则将产生 GVH 反应。
    怎么办呢?不能将这 100ml 血的激活的 T 淋巴细胞白白浪费掉。经与附属二院肿瘤科门诊联系,对他们收治的一名淋巴肉瘤的患儿,进行试验性治疗。该患儿颌下、颈部周围,有三个鸡蛋大小肿瘤,及为数众多的小结节。李璞建议医生们用直接向肿瘤中心作浸润注射,以避免 GVH 反应。注射后,患儿无任何反应。第 3 天查房时,医生已认不出这个患儿,因为肿瘤已全部消退,只有原来最大的一个肿瘤还隐约可摸到小结节。
    这一事件引起了震动。附属二院各科室纷纷与李璞教授的生物研究室联系,准备与他们合作,进行试验性肿瘤治疗。他们首先选择与口腔科傅振国大夫进行合作,因为唇癌位于表浅部位,疗效便于观察。应用于几例口腔肿瘤患者均收到理想疗效。该项科研成果曾发表于《肿瘤研究通讯》 1975 年第 4 期、《哈尔滨医科大学学报》 1977 年第 23 卷上,这一工作实际上正是在中国后来用 IL 2 进行免疫治疗肿瘤的先驱。
    不久,“李璞创造了一种治疗肿瘤的方法,对各种肿瘤均有明显疗效”、“此法有癌治癌,无癌防癌”的传言在哈尔滨医科大学校园及其附属一、二院中不胫而走。逐渐地这种传言吹到了社会上和一些高级领导的耳朵中,引起了他(她)们很大的兴趣。哈尔滨市人事局长、电业局长、煤炭局长、公安局长和他们的一些亲属,都到他们实验室来试用此法治疗直肠癌和预防癌。官员们经常出入于哈尔滨医科大学校部,也给学校带来很多好处,如学校开始不断电了,校部有了充足的平价煤供应,并获得一部难得的汽车牌照。就连远在佳木斯的一位叫李瑶的局长也来凑热闹。一时间,他们实验室竟成为领导们防癌问诊的场所。总务处长崔涤臣则特别高兴,在哪儿见到李璞,都热情地和他打招呼。
    一次,巴德年教授和他闲谈,巴说:“适可而止吧!现在大家都因此得到好处,都很高兴。可是一旦出了问题,你家庭出身不好,当心说你是阶级报复,那时谁也救不了你!”
    这也确实是个问题,特别是对有“文革”经历的人。况且,李璞教授在此项研究中遇到很多复杂的免疫学问题不好解决,做进一步的探索的难度极大,他决定先把这项研究放一放,把研究重点转向临床病例的染色体分析上。
    1977 年,北京人民卫生出版社来人邀请李璞教授写一本医学遗传学的普及读物。他经过与刘权章、田瑞符商议,决定编写一本《医学遗传学纲要》,向国内临床医生们介绍医学遗传学的进展情况。为了提高该书的质量,决定先编出一本油印稿,发至全国各地征求意见,然后向临床各科专家当面征求意见后定稿。
    1978 年,总结了前一阶段的工作,编写出《染色体与临床实践》一书,由哈尔滨医科大学出版 , 成为李璞同生物教研室同事们奋斗 14 年的科研成果,是经验的总结和心血的结晶,这项研究大大推动了我国肿瘤染色体的研究和应用。同年这部专著获得了全国科学大会奖。
    李璞教授以其勤奋和令人瞩目的学术成就,赢得了人们广泛的赞誉。


                     


                    


    五、 走向国际
   
    进入 20 世纪 80 年代,中国的改革开放政策使学术研究的空气变得更加清新,李璞教授有了如鱼得水的感觉,更加潜心于医学遗传学的研究。尤其是从染色体的分析到在癌症治疗的应用上,取得了的中国领先的成绩。过去,美国科学家 J.Trent 有个论断,患腺癌的人, rRNA基因的活性比正常人高,从而试图把 rRNA 基因活性作为诊断腺癌的一个标志。李璞对此表示怀疑,他通过大量的实验中发现这不只是腺癌的特征,乙型肝炎,妇女怀孕特别是葡萄胎,都能激活 rRNA 基因,并合成核糖体,再大量合成蛋白。他还证明,患乙肝的孕妇,由于 rRNA 基因活性高,所生的孩子容易发生先天愚型和多发性畸型等染色体疾病。这个研究成果否定了美国人的论断,对正常诊断癌症提供了新的参考依据。
    1983 年末,李璞出席了在印度召开的第十五届国际遗传大会,宣读了自己的论文《乙型肝炎患者外周血淋巴细胞 rRNA 基因活性的研究》在大会上,引起各国同行极大的兴趣,美国一位教授为此特地来哈尔滨医科大学进行为期一周的学术交流。由于掌握了很高水平的科研技能并取得了多项成果,将李璞教授推向了国际遗传学界,获得了较高的声誉,同时,也结交了不少外国的同行朋友。
    1986 年,李璞教授在西柏林召开的第七届国际人类遗传学大会上,宣读了自己的新论文《四个肺腺癌细胞系的细胞遗传学研究》,又引起遗传学界的重视,转年这篇论文在国际权威的杂志《癌的遗传学和细胞遗传学》上刊载,这标志着李璞对癌症染色体的研究和分析水平上达到了新的高度。
    其实,肺腺癌是一种比较常见的癌变,但是,肺腺癌的遗传特征是什么?患者和家属的染色体有没有变化?能不能在癌变之前加以预防?这些都是难度极大的问题。李璞教授着手从两方面对肺腺癌进行了研究。
    首先,对体外培养的 6 个不同来源的肺腺癌细胞系进行染色体分析。李璞教授和他的同事、学生们对其中的 5 个细胞系进行了染色体分析,弄清了 5 个肺腺癌细胞染色体的异同,初步找到了导致癌变的共同变化。然后,李璞进一步将染色体分析应用到了实体瘤手术取材的活体标本。当时国际上恶性肿瘤活体标本进行染色体分析也不过五、六例,而李璞他们攻下了实体瘤染色体标本制备方法这一肿瘤细胞遗传学难题。接着,就在国际权威杂志《癌的遗传学和细胞遗传学》上,陆续发表近 10 篇论文,其研究的内容涉及到肺癌、胃癌、食道癌、结肠癌、乳腺癌、阴茎癌等人类恶性肿瘤,各种恶性肿瘤染色体分析例数占已报道病例的大部分,并分别提出了各种恶性肿瘤的特异性染色体变化,为进一步的分子遗传学研究奠定的坚实的基础,也使他领导下的哈尔滨医科大医学遗传学研究室在国际实体瘤细胞遗传学研究领域处于领先地位。李璞教授的这项成果曾获得黑龙江省教委科技进步一等奖和黑龙江省政府科技进步二等奖,并获国家科技进步二等奖。
    20 世纪 80 年代中期,李璞教授开始了染色体上脆性位点表达与人类恶性肿瘤发生发展关系的研究。通过反复精细的分析,李璞证明所有肺癌患者的染色体都有一些特殊脆性位点的表达,并产生特殊的断裂点,肺癌患者的一级亲属(父母、子女、同胞兄弟姐妹)的这种脆性要比平常人高几倍。这些论断不仅在理论上是个突破,在医疗实践上也有指导意义。因此可以从人的染色体脆性状况找出癌变的高风险个体,也就是预测出谁患肺癌的危险性比较大。这对于预测、诊断肺癌乃至其他癌症无疑是一个了不起的贡献。
    以后的几年中,李璞更加深入的对恶性肿瘤的分子遗传学进行研究,获得了在国际上具有突破性的科研成果:如发现了肺腺癌染色体上频发杂合性缺失的基因位点,这些位点的发现为进一步分离肺腺癌相关抗癌基因打下良好的基础;证实了肺腺癌中抑癌基因 p53 基因突变种类与患者临床资料相关分析结果;通过对肺腺癌中肿瘤转移抑制基因 nm23 的序列分析证实了 nm23 基因的突变参与了肺癌的转移;将反义策略引入癌症的分子研究,构建了 p14-6  基因 DNA 的反义 RNA 表达克隆,应用上述反义 RNA 表达克隆转染恶性肿瘤细胞证实了 p14-6 基因具有抑制恶性肿瘤生长的作用,并且是细胞分化和细胞正常分裂所必需的。
    1995 年,李璞教授带领他的博士研究生完成了多重肿瘤抑制基因 MTS1 在肺腺癌及胃癌中的序列分析工作,揭示了 MTS1 基因变异在上述肿瘤发生发展中所发挥的作用。同时,以两个转移能力不同的肺腺癌细胞系( AGZY-83a 和 Anip973 )作为研究对象,应用改良的消减杂交、 AP-PCR 和 mRNA 差异展示技术,分离出了一些与肺腺癌转移相关的候选基因克隆并对这些克隆进行了进一步的分析。可见,李璞教授有关肺癌的多年系列分子遗传学研究成果有着国际一流的水平,在中国乃至世界肿瘤分子遗传学研究领域都占有举足轻重的地位。

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